根據《口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生產企業(yè)設置規(guī)劃》（農醫(yī)發(fā)〔2016〕37號）創(chuàng)新要求，我局組織制定了《高致病性禽流感和口蹄疫新疫苗創(chuàng)新評價工作程序和要求（征求意見稿）》（附后）。請各有關單位認真研究，提出修改意見，并于2019年1月18日前將書面意見反饋我局，電子版同時發(fā)送至電子郵箱：syjyzyxc@agri.gov.cn。
農業(yè)農村部畜牧獸醫(yī)局
2019年1月4日
高致病性禽流感和口蹄疫新疫苗創(chuàng)新評價
工作程序和要求（征求意見稿）
為貫徹落實《口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生產企業(yè)設置規(guī)劃》（農醫(yī)發(fā)〔2016〕37號，以下簡稱“《規(guī)劃》”），做好高致病性禽流感和口蹄疫新疫苗創(chuàng)新評價工作，特制定本工作程序和要求。
一、對自行完成創(chuàng)新評價、認為符合《規(guī)劃》創(chuàng)新要求的高致病性禽流感和口蹄疫新疫苗（以下簡稱“新疫苗”），由擬設置生產企業(yè)的研制者向農業(yè)農村部獸藥評審中心（以下簡稱“評審中心”）提交開展創(chuàng)新評價書面申請報告，并提供相關證明文件以及技術資料。
二、評審中心收到申請資料后，對以下幾方面組織開展審查和評價:
（一）取得的新獸藥注冊證書時間符合要求，應為2016年11月11日后取得。
（二）新疫苗安全性和有效性不低于現(xiàn)有疫苗，新疫苗成品檢驗標準應不低于現(xiàn)有疫苗。
（三）新疫苗安全性或有效性明顯優(yōu)于現(xiàn)有疫苗。申請人應向評審中心提出新疫苗優(yōu)勢聲明及其技術依據，評審中心可根據申請人提供的新疫苗與現(xiàn)有疫苗比對技術資料開展評價；如申請人提供的技術資料尚不足以支持得出評價結論，評審中心向我局提出比對試驗建議及其理由，我局通知中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所（以下簡稱“中監(jiān)所”）開展新疫苗與現(xiàn)有疫苗安全性或有效性比對試驗，比對試驗方案由申請人、評審中心和中監(jiān)所參照比對試驗指導原則（見附錄）共同制定。評審中心根據中監(jiān)所的比對試驗報告提出評價結論。
（四）新疫苗生產種毒為活病毒的，應可實現(xiàn)免疫動物與感染動物鑒別診斷或生產工藝有重大突破。申請人應向評審中心提出新疫苗可實現(xiàn)免疫動物與感染動物鑒別診斷或生產工藝有重大突破的聲明及其技術依據，評審中心根據申請人提供的技術資料開展評價，提出評價結論。必要時，可通知中監(jiān)所開展相關驗證試驗。生產工藝有重大突破主要包括顯著提高疫苗生產效率、疫苗安全性或有效性、疫苗生產過程中的生物安全保護水平等的關鍵工藝改進。
三、評審中心將評價結論和建議報我局。我局根據評審中心評價結論提出最終審查結論，并反饋申請人。
附錄1：
高致病性禽流感新疫苗與現(xiàn)有疫苗安全性、有效性比對試驗技術指導原則
1.適用范圍
本指導原則僅適用于對聲明符合《口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生產企業(yè)設置規(guī)劃》（農醫(yī)發(fā)〔2016〕37號）創(chuàng)新要求的高致病性禽流感新疫苗與現(xiàn)有疫苗開展比對試驗。
2.產品類別
2.1 高致病性禽流感新疫苗。指2016年11月11日后取得新獸藥注冊證書的高致病性禽流感新疫苗。
2.2 高致病性禽流感現(xiàn)有疫苗。指已取得獸藥產品批準文號并正在用于我國強制免疫計劃的高致病性禽流感疫苗。
3.樣品來源
新疫苗（1批次）由申請人在自建的或中試生產企業(yè)的車間按照批準的生產工藝規(guī)程生產，經檢驗合格且在有效期內。新疫苗應在線抽樣。現(xiàn)有疫苗（1批次）選取含有與新疫苗抗原相同亞型組分且在有效期內的批簽發(fā)樣品。
4.評價指標
4.1 安全性評價指標
如申請人聲明其新疫苗安全性明顯優(yōu)于現(xiàn)有疫苗，則按4.1.1和4.1.2進行比對試驗，并綜合評定。
4.1.1 全身不良反應。按新疫苗和現(xiàn)有疫苗各自質量標準中的安全檢驗劑量接種相同日齡、相同品種的靶動物。在相同的適宜時間對免疫動物的精神狀態(tài)、采食飲水、體重變化等指標進行觀察和記錄，按出現(xiàn)不良反應的動物數量、持續(xù)時間、不良反應程度等對試驗結果進行判定。
4.1.2 局部不良反應。按新疫苗和現(xiàn)有疫苗各自質量標準中的安全檢驗劑量接種相同日齡、相同品種的靶動物，在相同的適宜時間對免疫動物注射部位進行觀察，記錄出現(xiàn)紅腫、潰爛等炎癥反應的動物數量、反應程度和持續(xù)時間，并在試驗觀察期結束當日對所有試驗動物進行剖檢，觀察注射部位炎癥反應、疫苗吸收情況，記錄每只動物出現(xiàn)的上述反應情況。根據上述試驗結果進行綜合判定。
4.2 有效性評價指標
如申請人聲明其新疫苗有效性優(yōu)于現(xiàn)有疫苗，則按4.2.1采用抗體測定方法進行比對試驗并判定。必要時，根據新疫苗的免疫學特點，可選用4.2.2免疫攻毒方法進行比對試驗并判定。比對試驗僅涉及新疫苗和現(xiàn)有疫苗中相同亞型的高致病性禽流感病毒組分。
4.2.1 HI抗體效價。按新疫苗和現(xiàn)有疫苗使用說明書規(guī)定的使用方法，接種相同日齡、相同品種的靶動物。在按種后相同的適宜時間，對血清HI抗體效價進行檢測。測定HI抗體效價時，對新疫苗與現(xiàn)有疫苗均應采用流行毒株的HI抗原進行試驗。流行毒株抗原采用免疫攻毒用毒株制備，由國家禽流感參考實驗室和/或農業(yè)農村部批準的專業(yè)實驗室提供。新疫苗對流行毒株抗原的HI抗體效價應明顯高于現(xiàn)有疫苗對流行毒株的HI抗體效價。
4.2.2 免疫攻毒。根據新疫苗和現(xiàn)有疫苗共同的靶動物選用試驗動物，必要時根據申請人的申請選用其特別指定的靶動物。按照新疫苗和現(xiàn)有疫苗各自的使用說明書規(guī)定的使用方法接種相同品種、相同日齡的靶動物，根據需要設置不同免疫劑量組。選用1～2株全國范圍內具有代表性的高致病性禽流感病毒流行毒株，在相同的適宜時間進行攻毒，攻毒后3、5、7日分別采集喉頭、泄殖腔拭子樣品進行病毒分離，病毒分離陰性的需盲傳1～2代。根據不同毒株不同免疫劑量組的試驗結果進行綜合評定。新疫苗對流行毒株攻毒的免疫保護結果應明顯優(yōu)于現(xiàn)有疫苗對流行毒株的免疫保護結果。
國家獸醫(yī)參考實驗室和我部批準的專業(yè)實驗室確定流行毒株后，應提供一定數量的代表毒株交國家獸醫(yī)微生物保藏中心。比對試驗攻毒用流行毒代表毒株由國家獸醫(yī)微生物保藏中心提供。必要時，中監(jiān)所對流行毒代表毒株開展鑒定工作。
5.比對產品
5.1 對于有同類現(xiàn)有疫苗的新疫苗，應與同類現(xiàn)有疫苗進行比對。同類疫苗是指用于相同靶動物、制苗毒株亞型相同、疫苗類型相同的高致病性禽流感疫苗。如：滅活疫苗與滅活疫苗比對、活疫苗與活疫苗比對、亞單位疫苗與亞單位疫苗比對。
5.2 對于無同類現(xiàn)有疫苗的新疫苗，第一個DNA疫苗、亞單位疫苗、活載體疫苗及其他類型新疫苗，均與現(xiàn)有全病毒油佐劑滅活疫苗進行比對。
附錄2：
口蹄疫新疫苗與現(xiàn)有疫苗安全性、有效性比對試驗技術指導原則
1.適用范圍
本指導原則僅適用于對聲明符合《口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生產企業(yè)設置規(guī)劃》（農醫(yī)發(fā)〔2016〕37號）創(chuàng)新要求的口蹄疫新疫苗與現(xiàn)有疫苗開展比對試驗。
2.產品類別
2.1 口蹄疫新疫苗。指2016年11月11日后取得新獸藥注冊證書的口蹄疫新疫苗。
2.2 口蹄疫現(xiàn)有疫苗。指已取得獸藥產品批準文號并正在用于我國強制免疫計劃的口蹄疫疫苗。
3.樣品來源
新疫苗（1批次）由申請人在自建的或中試生產企業(yè)的車間按照批準的生產工藝規(guī)程生產，經檢驗合格且在有效期內。新疫苗應在線抽樣?，F(xiàn)有疫苗（1批次）選取含有與新疫苗抗原相同亞型組分且在有效期內的批簽發(fā)樣品。
4.評價指標
4.1 安全性評價指標
如申請人聲明其新疫苗安全性明顯優(yōu)于現(xiàn)有疫苗，則按4.1.1、4.1.2和4.1.3進行比對試驗，并綜合評定。
4.1.1 用豚鼠評價
按新疫苗和現(xiàn)有疫苗各自質量標準中安全檢驗劑量進行接種，在相同的適宜時間對免疫動物的精神狀態(tài)、被毛、采食飲水、糞便等指標進行觀察和記錄，按各指標出現(xiàn)頻次、出現(xiàn)動物數量、持續(xù)時間等對試驗結果進行判定。在相同的適宜時間內對豚鼠注射部位進行觀察，記錄出現(xiàn)紅腫、潰爛等炎癥反應的動物數量、持續(xù)時間和反應程度，并在試驗觀察期結束當日對所有試驗動物進行剖檢，觀察注射部位炎癥反應、疫苗吸收情況，記錄每只動物出現(xiàn)上述反應情況，同時注意觀察有無水泡等口蹄疫特征性病癥。根據上述試驗結果進行綜合判定。
4.1.2 用小鼠評價
按新疫苗和現(xiàn)有疫苗各自質量標準中安全檢驗劑量進行接種，在相同的適宜時間對免疫動物的精神狀態(tài)、被毛、采食飲水、糞便等指標進行觀察和記錄，按各指標出現(xiàn)頻次、出現(xiàn)動物數量、持續(xù)時間等對試驗結果進行判定。在相同的適宜時間內對小鼠注射部位進行觀察，記錄出現(xiàn)紅腫、潰爛等炎癥反應的動物數量、持續(xù)時間和反應程度，并在試驗觀察期結束當日對所有試驗動物進行剖檢，觀察注射部位炎癥反應、疫苗吸收情況，記錄每只動物出現(xiàn)上述反應情況。根據上述試驗結果進行綜合判定。
4.1.3 用本動物評價
4.1.3.1 全身不良反應。按新疫苗和現(xiàn)有疫苗質量標準中安全檢驗劑量接種相同日齡、相同品種的靶動物，在相同的適宜時間對免疫動物的精神狀態(tài)、體溫等指標進行觀察和記錄，按各指標出現(xiàn)頻次、出現(xiàn)動物數量、持續(xù)時間等對試驗結果進行判定。
4.1.3.2 局部不良反應。按新疫苗和現(xiàn)有疫苗各自質量標準中安全檢驗劑量接種相同日齡、相同品種的靶動物，在相同的適宜時間內對免疫動物注射部位進行觀察，記錄出現(xiàn)紅腫、潰爛等炎癥反應的動物數量、持續(xù)時間和反應程度，并在試驗觀察期結束當日對所有試驗動物進行剖檢，觀察注射部位炎癥反應、疫苗吸收情況等，記錄每只動物出現(xiàn)上述反應情況等。根據上述試驗結果進行綜合判定。
4.2 有效性評價指標
如申請人聲明其新疫苗有效性優(yōu)于現(xiàn)有疫苗，則按下述方法進行比對試驗并判定。對口蹄疫新疫苗與現(xiàn)有疫苗的有效性應采用測定PD50方法進行評價。比對試驗僅涉及新疫苗和現(xiàn)有疫苗中相同亞型的口蹄疫病毒組分。
根據新疫苗和現(xiàn)有疫苗共同的靶動物選用試驗動物，必要時根據申請人的申請選用其特別指定的靶動物。按照新疫苗和現(xiàn)有疫苗各自的使用說明書規(guī)定的使用方法接種相同品種、相同日齡、符合要求的靶動物，可根據需要設置不同免疫劑量組。選用1～2株全國范圍內具有代表性的口蹄疫病毒流行毒株，在相同的適宜時間進行攻毒，攻毒后按照規(guī)定的標準觀察記錄動物發(fā)病情況。根據不同毒株不同免疫劑量組的試驗結果進行綜合判定。新疫苗對流行毒株攻毒的PD50測定結果應明顯優(yōu)于現(xiàn)有疫苗對流行毒株攻毒的PD50測定結果。
國家獸醫(yī)參考實驗室和我部批準的專業(yè)實驗室確定流行毒株后，應提供一定數量的代表毒株交國家獸醫(yī)微生物保藏中心。比對試驗攻毒用流行毒代表毒株由國家獸醫(yī)微生物保藏中心提供。必要時，中監(jiān)所對流行毒代表毒株開展鑒定工作。
5.比對產品
5.1 對于有同類現(xiàn)有疫苗的新疫苗，應與同類現(xiàn)有疫苗進行比對。同類疫苗是指用于相同靶動物、制苗毒株亞型相同、疫苗類型相同的口蹄疫疫苗。如：滅活疫苗與滅活疫苗比對、活疫苗與活疫苗比對、亞單位疫苗與亞單位疫苗比對。
5.2 對于無同類現(xiàn)有疫苗的新疫苗，第一個DNA疫苗、亞單位疫苗、活載體疫苗及其他類型新疫苗，均與現(xiàn)有全病毒油佐劑滅活疫苗進行比對。
